在WAFI國(guó)際智能育種論壇上，中國(guó)科學(xué)院院士、同濟(jì)大學(xué)教授、院長(zhǎng)高紹榮帶來(lái)了答案——這背后藏著“表觀遺傳”的神奇力量。

早期胚胎發(fā)育與體細(xì)胞重編程中的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變

什么是“表觀遺傳”？如果把細(xì)胞里的DNA比作一本固定的“遺傳劇本”，那“表觀遺傳”就是給劇本貼的各種“小標(biāo)簽”：有的標(biāo)簽會(huì)讓某個(gè)基因“上臺(tái)表演”，也就是激活它表達(dá)；有的標(biāo)簽會(huì)讓基因“安靜待著”，也就是抑制它表達(dá)。這些標(biāo)簽不改變DNA本身，卻能決定細(xì)胞的“命運(yùn)”——它會(huì)變成什么樣子、怎么發(fā)育。高紹榮團(tuán)隊(duì)主要對(duì)兩種“標(biāo)簽”進(jìn)行研究：一種是給包裹DNA的“組蛋白”加修飾，另一種是給RNA加修飾，就是這兩種修飾在悄悄指揮細(xì)胞和胚胎的生長(zhǎng)。

團(tuán)隊(duì)最先研究的是正常胚胎發(fā)育里這些“標(biāo)簽”的作用。他們發(fā)現(xiàn)，組蛋白上的修飾特別關(guān)鍵，比如兩種常見(jiàn)的“標(biāo)簽”：H3K4三甲基化是“啟動(dòng)鍵”，貼上它基因就會(huì)開(kāi)始工作；H3K27三甲基化是“暫停鍵”，貼上它基因就會(huì)歇著。更有意思的是干細(xì)胞里的情況，有些基因會(huì)同時(shí)貼著“啟動(dòng)鍵”和“暫停鍵”，這叫“Bovalent現(xiàn)象”，正是這種現(xiàn)象讓干細(xì)胞能保持“萬(wàn)能”——能變成各種細(xì)胞，要是沒(méi)了這個(gè)現(xiàn)象，干細(xì)胞很快就會(huì)定型，沒(méi)法再靈活轉(zhuǎn)變了。

還有一種叫H3K9三甲基化的修飾，像個(gè)“守護(hù)者”，我們基因組里有很多會(huì)亂跳的“搗亂片段”叫轉(zhuǎn)座子，這種修飾能把它們“鎖住”，尤其是胚胎早期，能防止這些片段搞破壞，讓胚胎順利發(fā)育。而且團(tuán)隊(duì)在小鼠和人的早期胚胎里都看到了這種規(guī)律，說(shuō)明這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類研究也有用。

表觀遺傳修飾在決定細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中的作用

除了組蛋白修飾外，RNA上的修飾也很重要。卵母細(xì)胞是體內(nèi)最大的細(xì)胞，里面存了好多“母源RNA”，這些RNA是早期胚胎的“能量補(bǔ)給”。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種叫m6A的RNA修飾，在不同階段作用完全不一樣：在卵母細(xì)胞里，它是“穩(wěn)定劑”，讓母源RNA保持完好，給胚胎供能；可到了胚胎發(fā)育的二細(xì)胞階段，它又變成“清理工”，新產(chǎn)生的RNA貼上它就會(huì)被快速降解，就像及時(shí)清掉舊材料，給新的發(fā)育騰出空間。要是把負(fù)責(zé)加這種修飾的酶去掉，胚胎就沒(méi)法正常長(zhǎng)，這也說(shuō)明RNA修飾是胚胎發(fā)育中缺不得的角色。

這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助解決育種領(lǐng)域的一個(gè)老難題——克隆效率低。大家熟悉的克隆羊多莉，其實(shí)只是少數(shù)成功案例，早期克隆胚胎能長(zhǎng)成個(gè)體的概率還不到1%，大部分胚胎都會(huì)“卡住”沒(méi)法繼續(xù)發(fā)育。團(tuán)隊(duì)找了半天原因，終于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題出在“標(biāo)簽”上：克隆時(shí)，體細(xì)胞的“表觀標(biāo)簽”沒(méi)重置好，像之前說(shuō)的H3K9、H3K4這些修飾，在克隆胚胎里沒(méi)法像正常胚胎那樣貼對(duì)，導(dǎo)致基因表達(dá)亂了套，胚胎自然就長(zhǎng)不動(dòng)了。

找到癥結(jié)后，他們針對(duì)性地修正了這些“標(biāo)簽缺陷”，讓克隆胚胎的“基因開(kāi)關(guān)”恢復(fù)正常，結(jié)果小鼠的克隆胚胎發(fā)育率從不到1%提到了接近20%。這種方法不光能用于小鼠，還能用到克隆羊、克隆豬、克隆牛這些大動(dòng)物身上，以后能大幅提高大動(dòng)物的克隆效率，給育種提供更多優(yōu)質(zhì)個(gè)體。

小白鼠

在讓克隆胚胎“活”得更好之外，對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控研究，還打開(kāi)了另一個(gè)新方向——不用真實(shí)胚胎，也能在體外研究發(fā)育。

研究人類胚胎有個(gè)難題，體外培養(yǎng)不能超過(guò)14天，沒(méi)法看到完整的發(fā)育過(guò)程，于是團(tuán)隊(duì)想，能不能用干細(xì)胞拼一個(gè)“類胚胎”？這種類胚胎不是真的胚胎，卻能模擬正常胚胎的生長(zhǎng)。他們先觀察到，正常胚胎發(fā)育到2.5天時(shí)，有些細(xì)胞既表達(dá)能發(fā)育成胎兒的OCT4基因，又表達(dá)能發(fā)育成胎盤(pán)的CDX2基因，這些細(xì)胞分化潛力特別好。于是團(tuán)隊(duì)嘗試在體外建這種細(xì)胞系，篩選了2000種化合物后，終于找到兩種小分子，加進(jìn)去后，原本只表達(dá)OCT4的干細(xì)胞，也開(kāi)始表達(dá)CDX2，變成了“雙能干細(xì)胞”——既能變胎兒細(xì)胞，又能變胎盤(pán)細(xì)胞，放進(jìn)胚胎還能參與形成個(gè)體，功能完全沒(méi)問(wèn)題。

之后，把這種雙能干細(xì)胞放在體外培養(yǎng)，讓它們自己組裝成類胚胎，結(jié)果特別驚喜：這些類胚胎能發(fā)育到類似正常胚胎7.5到9天的階段，能長(zhǎng)出神經(jīng)管——未來(lái)會(huì)變成大腦和脊髓，還有8到9對(duì)體節(jié)——未來(lái)會(huì)變成骨骼和肌肉，甚至還能長(zhǎng)出會(huì)跳動(dòng)的心臟。

類胚胎形成心臟

這些在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)，并不是停留在實(shí)驗(yàn)室里。高紹榮提到，他們已經(jīng)開(kāi)始把成果往大動(dòng)物上延伸，比如提高克隆效率的方法、培養(yǎng)雙能干細(xì)胞的技術(shù)，以后都可能用到豬、牛、羊的育種里，幫著培育更優(yōu)質(zhì)、更抗病的品種。對(duì)智能育種來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)就像打開(kāi)了一扇新門(mén)，以后或許能通過(guò)調(diào)控“表觀標(biāo)簽”，更精準(zhǔn)地控制動(dòng)物的發(fā)育和性狀，培育出更符合需求的優(yōu)良品種。

責(zé)任編輯：劉紅丹